Molekulargenetische Analyse der Gene GLI1, GLI2, GLI3, BTRC und IGF2 in Medulloblastomen und Basalzellkarzinomen

摘要: Die aberrante Aktivierung des Sonic Hedgehog Signaltransduktionsweges spielt eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von Basalzellkarzinomen Haut und primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNETs) zentralen Nervensystems, darunter insbesondere den Medulloblastomen Kleinhirns. In Vorarbeiten wurde gezeigt, dass diese entweder durch inaktivierende Mutationen im Tumorsuppressorgen PTCH oder aktivierende Punktmutationen Protoonkogen SMOH bedingt sein kann. Genprodukte dieser beiden Gene bilden gemeinsam membranstandigen Rezeptor fur das (Shh) Signalmolekul. Allerdings sind nur etwa zwei Drittel sporadischen Basalzellkarzinome lediglich 10-15% Medulloblastome nachweisbar, d.h. ein Teil zeigt keine Veranderungen diesen Genen, obwohl wichtige Zielgene Shh-Signalweges, wie z.B. GLI1 PTCH, uberexprimiert sind. Ein wesentliches Ziel eigenen Arbeit war es daher, zu untersuchen, ob PNETs moglicherweise anderen Genen (GLI1 BTRC) vorliegen, die intrazellulare Weiterleitung Shh-Signals wichtig Hierzu zunachst Tumorkollektiv 31 17 auf Vorliegen Promotorregion Zinkfingerregion GLI1-Gens hin untersucht. Es konnten bisher nicht beschriebene Sequenzpolymorphismen untersuchten Genregionen nachgewiesen werden. keinem fand sich jedoch GLI1-Mutation, so davon auszugehen ist, Promotor- beobachtete Uberexpression ohne PTCH- SMOH-Mutationen verantwortlich molekulare Analyse BTRC-Gens erfolgte an insgesamt 25 66 PNETs. wurden wiederum mehrere neue aber Tumor-assoziierten somatischen identifiziert, auch BTRC betroffen ist. einem weiteren Projektteil Expression GLI2, GLI3 IGF2 Transkriptebene 22 15 semiquantitativ bestimmt. Hierbei zeigte GLI2 mRNA Mehrheit Vergleich normaler bzw. normalem Kleinhirngewebe. GLI3- IGF2-Transkripten dagegen Tumor variabel, wobei drei starke zeigte. Signifikante Assoziationen zwischen Expressionsstarke liesen analysierten Tumorserie nachweisen. Zusammenfassend sprechen Ergebnisse dafur, molekularen Gehirns spielen. haufige deutet darauf hin, sondern wichtiges Zielgen Shh-Signalweges darstelllt. Da signifikante mRNA-Ebene nachweisen lies, scheinen transkriptionell aktiviert Ingesamt stellen einen wichtigen Fortschritt dem Weg zur Charakterisierung zentralnervosen dar. Weitergehende Analysen mussen zeigen, genetische GLI2-Gen anderen, bislang vorliegen.