Modulation of apoptosis and signalling in cancer cells after treatment with epigenetic modulators

摘要: Krebs wurde lange Zeit als eine genetische Erkrankung angesehen. Inzwischen ist jedoch klar, dass auch epigenetische Veranderungen an der Krebsentstehung beteiligt sind. Eine wichtige Modifikation die Histon-Acetylierung, deren Fehlregulierung das Krebswachstum stimulieren kann. Mit den Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) lasst sich hier korrigierend eingreifen. In vorliegenden Arbeit wurden Mechanismen untersucht, mit denen HDACi Monosubstanzen oder in Kombination anderen Wirkstoffen gegen Krebszellen wirken. konnen einen Zellzyklus-Arrest G2/M-Phase induzieren. Untersuchung des zugrunde liegenden Mechanismus stellten wir fest, Phosphorylierung von H2AX, einem Marker fur DNA-Schadigung, und ATM, Schlusselenzym zellularen Reaktion auf DNA-Schaden, bewirkten. weiteren Analyse Faktoren, Regulierung Zellzyklus sind, i. e. dem Proteasom, NF-κB p53, beobachten wir, Proteasom-Hemmstoff Bortezomib, NF-κB-Inhibitoren p53-Aktivator Nutlin-3 G2/M-Arrest deutlich modulierten. Zudem fuhrten diese Analysen kooperative antineoplastische Wirkung zu Tage. wird ein aussichtsreicher Wirkstoff zur Behandlung Tumoren Wildtyp-p53 (wt-p53) beobachteten wt-p53-Zellen, aber nicht p53-Null-Zellen, synergistisch Zelltod ausloste. Die zum Nutlin-3/HDACi-Synergismus zeigten, p53-Acetylierung induzierten Genexpression p53-Inhibitor-Proteine MDM2 MDM4 reduzierten. Das Ewing-Sarkom zweithaufigste Knochenkrebs bei Kindern. Da Ewing-Sarkome nur zehn Prozent Falle p53-Mutationen aufweisen, sollten 90 % p53-gerichtete Behandlungen ansprechen konnen. Wir uberpruften darum Wirksamkeit Ewing-Sarkom-Zelllinien beobachteten, wt-p53-Zellen p53 stabilisierte, Expression p53-regulierten Genen (MDM2, p21, PUMA) induzierte Apoptose Unsere Befunde legen nahe, effektiver Ewing-Sarkomen sein konnte.