Estudio de la longitud telomérica e identificación de nuevos genes causales en el cáncer colorrectal hereditario no polipósico

摘要: Aunque se estima la proporción de casos de cáncer colorrectal (CCR) atribuibles a factores genéticos entre el 20 y 35%, gran parte de la herencia genética al CCR queda por descubrir. Dentro de ese conglomerado de casos de CCR con agregación familiar sin una causa subyacente clara, se encuentra el CCR familiar tipo X (CCRf-X). Estas familias cumplen los criterios clínicos más estrictos para el CCR hereditario no polipósico (criterios de Ámsterdam) pero no presentan defectos en el sistema de reparación de bases desapareadas, rasgo definitorio de los pacientes con SL. El estudio de dos de estas familias mediante secuenciación de exomas nos ha permitido identificar el gen causal de la predisposición. La primera familia ha resultado ser un caso de CCR asociado a MUTYH enmascarado bajo unas características fenotípicas y moleculares atípicas. Estas son: Herencia aparentemente dominante debido al riesgo que aportan las variantes monoalélicas en MUTYH, ausencia de pólipos y presencia de tumores con inestabilidad de microsatélites. En la segunda familia hemos identificado un nuevo gen de predisposición al CCR que podría explicar aproximadamente un 3% de las familias CCRf-X. La haploinsuficiencia de este gen podría causar una reparación defectuosa del ADN con la consiguiente acumulación de un tipo específico de errores. Se ha sugerido que mutaciones en el gen que codifica la glicosilasa GALNT12 confieren un riesgo incrementado a padecer CCR. Hemos estudiado el gen en 103 familias CCRf-X pero no se han identificado cambios relevantes que afecten la actividad enzimática, desestimando a GALNT12 como un gen de alta penetrancia para CCR. Por otro lado, hemos evaluado el papel de la longitud telomérica como modulador del riesgo a desarrollar cáncer en las formas de CCR hereditario no polipósico. Hemos observado que muestran un patrón distinto en función del estado de la maquinaria de reparación de bases desapareadas: Acortamiento para pacientes con SL y elongamiento para el CCRf-X. Además, descartamos el acortamiento de los telómeros como mecanismo molecular que explique el fenómeno de la anticipación genética observada en el SL.