Steuerung der α‐Synuclein‐Aggregation durch Bindung einer β‐Haarnadel

摘要: Fehlfaltung, Aggregation und Amyloidfibrillenbil- dung des Proteins a-Synuclein (a-syn) sind an der Pathogenese Parkinson-Krankheit weiterer Synucleinopathien be- teiligt. Die Entwicklung Amyloid-Toxizitt steht in Zu- sammenhang mit Bildung partiell gefalteter Aggregations- intermediate. Hier beschreiben wir die einer Klasse gegen a-syn gerichteter Bindeproteine, als b- Wrapine (b-Wrap-Proteine) bezeichnen. NMR-Struktur eines a-syn:b-Wrapin-Komplexes zeigt eine b-Haarnadel-Kon- formation von im Sequenzbereich a-syn(37-54). Sub- stcchiometrische Mengen Bindeproteins inhibieren a- syn-Aggregation -Toxizitt, das b-Wrapin greift folglich Aggregationskeime ein. Ablagerung spezifischer Peptide Proteine Amy- loid-Fibrillen liegt Vielzahl neurodegenerativer Erkran- kungen zugrunde. Monomere oligomere Fehlfaltungsin- termediate wichtige Komponenten Aggregationsme- chanismus. (1) Stabilisierung Zustnde amyloidogener kcnnte ein Ansatzpunkt fr Arzneimittelentwicklung sein. (1d) Das Protein (a-syn)ist hauptschliche Bestandteil intrazellulren neuronalen Ablagerungen, Parkinson weitere pathologisch kenn- zeichnen. (2) Genetische Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen krankheitsassoziierter Mutation oder Multiplikati- on codierenden Gens verstrkter Aggre- gationsneigung weisen somit auf Rolle a-syn- hin. a-syn-Protein zeichnet sich durch hohe konformative Flexibilitt aus. Freies monomeres ist intrinsisch ungeordnet, jedoch gehen einige Regionen intramolekulare lang- reichweitige Wechselwirkungen (3) An synthetische biologische Membranen gebunden nimmt a-helikale Konformation an. (4) In fibrillren Aggregaten bildet zentrale Sequenzregion mehrere b-Strnge, zu inter- molekularen parallelen b-Faltblttern organisieren, whrend N-terminalen C-terminalen entfaltet blei- ben. (5) Im Unterschied zur Anordnung Strnge Fibrillen (5b, 6) wurde antiparallele b-Faltblatt- Struktur Oligomeren nachgewiesen. (7)