PHARMACOGENETIQUE DES MEDICAMENTS THIOPURINIQUES Implication des enzymes TPMT et IMPDH2 et de la RhoGTPase RAC1

摘要: Les medicaments thiopuriniques que sont l'azathioprine, la 6-mercaptopurine et 6-thioguanine utilises depuis des decennies pour leurs proprietes cytotoxiques immunosuppressives dans le traitement de certaines leucemies, maladies inflammatoires chroniques ou auto-immunes ainsi prevention du rejet greffe. Certains patients, traites par doses conventionnelles ces molecules, developpent cependant effets indesirables parfois tres severes. Le deficit d'activite, d'origine genetique, thiopurine S-methyltransferase (TPMT), enzyme impliquee metabolisme thiopurines, constitue l'un facteurs majeurs myelotoxicite medicaments. La determination phenotype TPMT genotypage, qui est une mesure preventive avant l'introduction d'un thiopurinique, repose sur l'identification mutations inactivatrices les plus frequentes gene TPMT. Une partie ce travail a consiste en l'analyse fonctionnelle quatre variants alleliques rares un systeme d'expression heterologue, levure S. cerevisiae. caractere non-fonctionnel deux d'entre eux ete demontre. Cependant, d'activite ne permet d'expliquer qu'environ 30 % cas sous laisse supposer l'existence d'autres anomalies genetiques affectant genes impliques reponse l'organisme molecules. Ainsi, nous avons etudie polymorphisme genetique autres proteines candidates, celui l'inosine monophosphate deshydrogenase type 2 (IMPDH2), enzyme-cle formation metabolites actifs RhoGTPase RAC1, l'une cibles pharmacologiques polymorphismes identifies semblent affecter in vitro l'expression et/ou l'activite pourraient, consequent, contribuer aux variations inter-individuelles thiopurines