Computational design and analysis of binding pockets at protein-protein interaction interfaces

摘要: Protein-protein interactions play a pivotal role in most biological processes. Especially their function controlling apoptosis makes them to important drug targets. But contrast enzymes, the applicability of existing silico methods assisting design small-molecule inhibitors is abated by intrinsic properties protein-protein interaction interfaces. The central problem that absence inhibitors, accessible binding pockets are lacking this region. In thesis, we present computational approaches for designing and analyzing located at We observed transient not unbound crystal structures proteins involved frequently open alternative protein conformations. At native site, suitable accommodating known were observed. Based on these findings, studied how pocket openings occur developed different protocols detecting such ligand pockets. If no information about site available, surface entire sampled all opening identified. approximately known, predefined algorithmically designed desired location. After validating using three model systems, show application two test systems. Protein-Protein-Interaktionen sind wichtige Angriffspunkte fur Wirkstoffe, da sie bei den meisten biologischen Prozessen eine entscheidende Rolle spielen. Im Gegensatz zu Enzymen ist jedoch die Anwendbarkeit existierender Methoden zur Unterstutzung der Entwicklung niedermolekularer Inhibitoren an Protein-Protein-Schnittstellen eingeschrankt. Das Kernproblem besteht hierbei darin, dass Kristallstrukturen ungebundenen Proteine haufig potentielle Bindungstaschen fehlen. vorliegenden Arbeit stellen wir computergestutzte Ansatze zum Entwurf und Analyse von vor. Wir haben entsprechende untersucht beobachtet, transiente Taschen, Strukture nicht zuganglich waren, alternativen Konformationen geoffnet sich zudem als bekannte eignen. Des Weiteren untersucht, wie diese Taschenoffnungen zustande kommen dieses Wissen neuer Vorgehensweisen Ermittlung solcher Ligandenbindungstaschen berucksichtigt. Ist keine Information uber Bindungsstelle verfugbar, wird gesamte Proteinoberflache nach transienten Taschen abgesucht. aber annahernd bekannt, konnen mit gewunschten Eigenschaften algorithmisch entworfen werden. Nachdem anhand dreierModellsysteme validiert wurden, deren Anwendung auf zwei Testsysteme