Entwicklung neuer Inhibitoren für das Ras-Protein und dessen onkogene Mutanten auf Basis von Cyclenderivaten

摘要: Das Ras-Protein spielt eine wichtige Rolle in der zellularen Signaltransduktion. Dort nimmt es die Funktion eines molekularen Schalters ein, zwei Konformationen (an und aus) an Plasmamembran gebunden vorliegt. Zn2+- Cu2+-Cyclen binden das mit einer Affinitat im millimolaren Bereich. Mit Hilfe von fluoreszenzspektroskopischen NMR-spektroskopischen Untersuchungen Ras(wt) dessen Mutanten T35A G12V konnte festgestellt werden, dass Zn2+-Cyclen besser bindet als Cu2+-Cyclen. Auserdem konnten drei Bindungsstellen am Protein verifiziert denen Cyclene unterschiedlicher binden. Eine dieser befindet sich Bereich des aktiven Zentrums Proteins nahe dem g-Phosphat Nukleotids. An diese Stelle jedoch nur dann, wenn konformationellen Zustand 1 befindet. ist daruber hinaus Lage, diesen zu stabilisieren, wesentlich geringere Effektor-Proteinen zeigt. Um Bindungsaffinitat steigern, wurden Molekul-Dynamik-Rechnungen durchgefuhrt, alle Ergebnisse zwei-dimensionalen NMR-Untersuchungen Relaxationszeitmessungen paramagnetischen eingingen. Daraus Struktur Ras(T35A)·GppNHp-Cu2+-Cyclen-Komplexes erhalten Cyclen Ras-Proteins bindet. Basierend auf Komplexstruktur wurde Cyclengrundkorper unterschiedlichen Derivaten monosubstituiert, um kleine Bibliothek Ziel Steigerung synthetisieren. Aus den abschliesenden Bindung synthetisierten Zn2+-Cyclenderivate gingen Verbindungen hervor, hoherer binden, Zn2+-Cyclen. Mit Ergebnissen Arbeit kann gezeigt vielversprechende Leitstruktur fur pharmakologische Inhibierung vom abhangigen Signaltransduktion darstellt.