Rôle des GTPases de la famille Rho et de leurs régulateurs dans les propriétés transformantes des lymphomes anaplasiques NPM-ALK positifs

摘要: Les lymphomes anaplasiques a grandes cellules (ALCL) sont caracterises, dans 75% des cas, par la translocation chromosomique reciproque t(2;5)(p23;q35), qui conduit l'expression ectopique de proteine chimere NPM-ALK. L'activation constitutive du domaine tyrosine kinase ALK lui confere son fort pouvoir transformant. L'expression NPM-ALK induit aussi alterations morphologiques profondes au niveau cytosquelette d'actine et une perte adherences focales. Ce phenotype, correle diminution l'adhesion augmentation proprietes invasives transformees NPM-ALK, nous suggere un role potentiel Rho-GTPases en tant qu'effecteurs controlent nombreux mecanismes biologie cellulaire, comme proliferation, l'apoptose, migration. Elles ont, ainsi que leurs regulateurs, ete clairement identifies pivots majeurs l'oncogenese cancers. Dans ce travail, avons evalue l'importance lymphomagenese dissemination ALCL. Nos travaux ont mis evidence activation GTPase Rac1 les Cette depend facteur d'echange guanidique (GEF) Vav3 implique formation d'un complexe moleculaire entre Vav3, pp60c-src En modulant negativement voie Vav3/Rac1, crucial phenomenes migratoires dependant L'utilisation NSC23766, inhibiteur pharmacologique Rac, permis souligner pro-mitogeniques in vivo resultats obtenus avec cet inhibiteur, decrit pour bloquer l'activation Rac certains GEF (Tiam-1 Trio), l'implication plusieurs aval concourrant Rac1. Nos preliminaires, montrant association Tiam-1 confirment cette hypothese ouvrent nouvelles voies recherche sur cooperation facteurs d'echange. Ce travail met le important transformants induits l'oncogene particulier concerne migration, d'invasion proliferation revele ses regulateurs cibles therapeutiques traitement